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    公开号:WO1991009612A1
    申请号:PCT/JP1990/001678
    申请日:1990-12-21
    公开日:1991-07-11
    发明作者:Kunihito Iijima；Haruki Kato；Yoichiro Nagasu
    申请人:Koken Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 腫 瘍 細 胞 増 殖 抑 制 剤
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 人を含む動物の腫瘍細胞増殖抑制剤に関す る。
    [0005] 背 景 技 術
    [0006] 抗癌剤の開発研究は、 世界的規模で精力的に行われて いるにもかかわらず、 現在使用されているものは、 有効 で副作用がなく、 安心して使用できるものは皆無である。 また、 物理的療法にも負荷の少なく有効な特筆できる方 法がない現状から一日も早く 満足できる抗癌剤の開発が 望まれている。
    [0007] これに対処して、 本出願人は人の悪性腫瘍細胞増殖抑 制剤を米国特許第 4, 8 1 0, 4 9 5号及び米国特許第 4， 9 6 3, 3 5 8号と して提案し、 動物の悪性腫瘍細 胞の増殖抑制剤の製造方法を米国特許第 4， 5 9 5, 6 5 7号と して提案した。
    [0008] しかし、 これらのものは悪性腫瘍細胞の増殖を抑制す る物質が明らかでなかった。
    [0009] また、 本出願人は、 2—ヒ ドロキシ一 1— (P—ヒ ド 口キシフ ヱニール） 一 5—メ チルへキサン一 3—オンよ りなる人の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤を日本特開平 2— 2 4 7 1 2 1号 （2 4 7 1 2 1 /1 9 9 5) と して、 モノ グリセライ ドからなる人の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤を曰 本特開平 2— 2 4 7 1 2 5号 （2 4 7 1 2 5 Z 1 9 9 5 ) と して、 さ らに、 2—ヘプタデカノ一ルからなる人の悪 性腫瘍細胞増殖抑制剤を日本特開平 2 — 2 4 7 1 2 0号 ( 2 4 7 1 2 0 / 1 9 9 5 ) と して提案した。
    [0010] 本発明は、 前述の発明では提案されていない物質であ つて、 正常細胞を用いた毒性試験において、 その増殖に は全く影響せず、 ヌ ー ドマウスに移殖した人の腫瘍細胞 の増殖抑制実験においては、 投与開始数日で増殖が停止 し、 その後の投与なしにもかかわらず腫瘍が有意に縮小 化し、 また、 皮下投与によって安定に有効性を示し、 生 体において安定な持続性をもつ腫瘍細胞増殖抑制剤を提 供することを目的とするものである。
    [0011] 発 明 の 開 示
    [0012] 本発明の腫瘍細胞増殖抑制剤は α—ヒ ドロキシ酸の低 縮合物及び重合物， ピログルタ ミ ン酸を少なく とも 1残 基を含むォリ ゴぺプチ ド及び安定化剤よりなる。
    [0013] また、 前記 ーヒ ドロキシ酸の低縮合及び重合物は主 と して、 α—ヒ ドロキシ酸が 2〜 1 0分子縮合、 及び、 重合した化合物及びその金属塩よりなるものである。
    [0014] さ らに、 前記ピログルタ ミ ン酸を少なく とも 1残基含 むオリ ゴピプチ ドは、 2〜 8残基のア ミ ノ酸から成るォ リ ゴペプチ ドで、 ピログルタ ミ ン酸が少なく とも 1残基 含まれる化合物及びその金属塩よりなるものである。
    [0015] そして、 その重量構成成分比は、 α—ヒ ドロキシ酸の 低縮合物及び重合物… 1 0、 ピログルタ ミ ン酸を少なく とも 1残基含むォリ ゴぺプチ ド… 1〜 4、 安定化剤 （糖、 糖アルコール） … 1 3よりなるものである
    [0016] 図面の簡単な説明
    [0017] 1図は本発明の腫瘍細胞増殖抑制剤の投与量に対する生 存率の関係を示す線図である。
    [0018] 発明を実施するための最良の形態
    [0019] 実施例 1
    [0020] 乳酸ォリ ゴマー （α—ヒ ドロプロ ピオン酸の低縮合 物及び重合物） の製法
    [0021] 乳酸 （α—ヒ ドロキシプロ ピオン酸） は化学反応性 が大き く 1 4 0 °Cで 1 0 0分間加熱すると固化する。 これを水に溶かしアルカ リ性にすると沈殿が生成し、 酸性にしても容易に溶けない。 1 7 5 °Cで 2時間加熱 すると水には溶けず、 メ タノ ールに溶ける物質になる。 こ こで必要なのは水溶性で安定であるこ とで、 その条 件を満たす製法を以下に記す。
    [0022] (1 ) L一乳酸 5 0 mlに 6 N—塩酸 0. 7 mlを加え、 2 時間還流するか 1 2 0°C〜 1 6 0°Cで 1 0 0分加熱 する。
    [0023] (2 ) L一乳酸 5 0 mlに N a H C 03 0. 5 gを溶か し、 これに トルエン 1 5 0 mlを加え 1 4 0 °C〜 1 6
    [0024] 0でで 2時間加熱する。
    [0025] (3) L一乳酸 5 0 mlに乳酸ナ ト リ ウム 2 ml及びべンゼ ン 1 0 0 mlを加え 1 4 0でで 3〜 6時間加熱する。 (4 ) L—乳酸 5 0 mU M g C l 2 (または C a C^ 2 ) 0. 2 g及び トルエン 1 5 0 mlを加え 2〜 4時間還 流する。
    [0026] 以上の方法により α—ヒ ドロキシプロ ピオン酸の分 子縮合及び重合した化合物を得る。 - 実施例 2
    [0027] 以上の実施例に記載された α—ヒ ドロキシプロ ピオ ン酸の低縮合物及び重合物と ピログルタ ミ ン酸を少な く とも 1残基含むォリ ゴぺプチ ドと糖または糖アルコ ールよりなる安定化剤とを夫々 1 0 ： 1 〜 4 ： 1 〜 3 の重量比で混合し、 さ らに触媒と して α—ヒ ドロキシ プロ ピオン酸の金続塩を少量加えて腫瘍細胞増殖抑制 剤を作製する。
    [0028] 実 験 結 果
    [0029] 実 験 1
    [0030] 急性毒性試験
    [0031] 皮膚線維芽細胞 1 X 1 05 個を植え込んだ 1 5腿 径のプラスチッ ク 2 4穴マルチプレー トに、 1 0 % 牛胎児血清を添加した市販合成培地ィ一ダル Μ Ε Ν 9 9 Q β に各種投与量を含む抑制剤 1 0 を加 えたものを培地と して加え、 3 7 °Cで 7 2時間、 C O 2 雰囲気中で培養後、 メチレンブルー色素の細 胞への取り組み量を波長 6 2. 0 n mにおける吸光 度で測定した。
    [0032] その時の吸光度より生存率を算出し、 生存率と抑 制剤の投与量の関係を第 1表及び図に示す。 抑制剤投与量（mg) 0.2 0.4 0.6 " 0.8 1.0 1.2 生 存 率 （％) 99.9 99.0 98.5 98.0 97.4 96.2 実 験 2
    [0033] 悪性腫瘍細胞増殖抑制実験
    [0034] (A) 方 法 ： ヌ ー ドマウス （ I C R N UZN U
    [0035] 早 5週令） の背側部に子宮頸癌由来株化 細胞 H e 1 a S — 3細胞 l x l O 7 個を移 植し、 移植後 5 日目より、 実験群には抑制 剤を 2 0 mgZ 0. 5 ml H 2 0を 1 日 1回計
    [0036] 1 0回連続投与し、 対照群には生理的食塩 水 0. 5 mlを同様に投与した。 その後、 投 与を停止し移植後 7週間目に腫瘍を取り出 し秤量した。
    [0037] 投 与 量 ： 2 0 rag/ 0. 5 ml H 2 ◦ Z 1回
    [0038] 投与方法 ： 皮下投与 （ S C )
    [0039] 結 果 ： 対照群と実験群ともに 5例の腫瘍重量
    [0040] を第 2表に示す。
    [0041] 2 表
    [0042] N o 対照群 ( g ) ( g )
    [0043] 1 3. 2 5 0. 2 5
    [0044] 2 3. 1 5 0. 6 3
    [0045] A
    [0046] o o 4 . 丄 o
    [0047] o U . 0
    [0048] 4 3. 4 6 0. 6 2
    [0049] 5 3. 2 7 0. 6 4
    [0050] ∑ X 1 7. 2 6 2. 6 8
    [0051] 3. 4 5 0. 5 3
    [0052] 抑制率 8 4. 5 % 抑制率は、
    [0053] 1 実験群の腫瘍重量 （ g ) X 1 0 0
    [0054] 対照群の腫瘍重量 （ g ) /
    [0055] として求めた。
    [0056] (B) (A) と同一方法で投与回数を 1 日 2回計 2 0 回投与した場合の対照群と実験群各 5例の腫瘍重量 を第 3表に示す。
    [0057] 3
    [0058]
    [0059] 抑制率 9 1. 4 % 方 法 ： ヒ ト胃癌由来樹立株細胞 MK N— 1細胞 を用いて （A) と同様な実験を行なった。 結 果 ： 対照群と実験群各 5例の腫瘍重量を第 4 図に示す。
    [0060] 第 4 表
    [0061] N o 対照群 ( g ) 実験群 ( g )
    [0062] 1 5. 0 4 0. 7 3
    [0063] 2 4. 4 1 0. 5 5
    [0064] 3 5. 6 7 0. 8 1
    [0065] 4 4. 9 0 0. 6 9
    [0066] 5 4. 9 3 0. 6 7
    [0067] ∑ X 2 4. 9 5 3. 4 5
    [0068] X 4. 9 9 0. 6 9 抑制率 8 6. 2 % 産業上の利用可能性
    [0069] 本発明の腫瘍細胞増殖抑制剤は、 生体既存物質又は食 品添加物の低分子量誘導体であって、 正常細胞を用いた 毒性試験において、 その増殖には全く影響しない。 さ ら にヌー ドマウスに移殖した悪性腫瘍細胞の増殖抑制実験 においては、 投与開始数日で増殖が停止し、 その後の投 与なしにもかかわらず腫瘍は有意に縮小化した。 また、 本剤は皮下投与によつて安定的に有効性を示すことから、 生体において安定な持続性をもつ物質である。 従って、 動物実験の過程において何ら副作用も観察されず、 本剤 は、 有効かつ安心して使用可能な抗癌剤と して適したも のである。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    (1 ) α—ヒ ドロキシ酸の低縮合物及び重合物， ピログ ル夕 ミ ン酸を少なく と も 1残基含む-オリ ゴぺプチ ド 及び安定化剤よりなる腫瘍細胞増殖抑制剤。
    (2 ) 請求項 （1 ) において、 なーヒ ドロキシ酸の低縮 合及び重合物が主と して α—ヒ ドロキシ酸を 2〜 1 0分子縮合、 及び重合した化合物及びその金属塩よ りなる腫瘍細胞増殖抑制剤。
    (3 ) 請求項 （1 ) において、 ピログルタ ミ ン酸を少な く とも 1残基含むオ リ ゴペプチ ドが 2〜 8残基のァ ミ ノ酸から成るオ リ ゴペプチ ドで、 ピログルタ ミ ン 酸が少なく と も 1残基含まれる化合物及びその金属 塩よりなる腫瘍細胞増殖抑制剤。
    (4 ) 請求項 （1 ) において、 その重量構成成分比が α —ヒ ドロキシ酸の低縮合物及び重合物… 1 0、 ピロ グルタ ミ ン酸を少なく とも 1残基含むォリ ゴぺプチ ド… 1〜 4、 安定化剤 （糖， 糖アルコール） …：！〜 3である腫瘍細胞増殖抑制剤。
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    1991-07-11| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU CA KR NO SU US |
    1991-07-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |
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    1991-12-11| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1991900944 Country of ref document: EP |
    1998-03-18| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1991900944 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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